Durante esta última sesión vamos a intentar aterrizar la mayor parte de los conceptos discutidos durante el curso, hablando de un plano completamente dedicado a la simulación en sí, olvidándonos de procedimientos y recetitas. En lo que a mí concierne, y totalmente fiel a mi costumbre, voy a centrar mis comentarios en un tema afín a mi área profesional, y que además de parecerme más que interesante, es uno de los campos de mayor avance en la actualidad: la química biológica.
Como habíamos mencionado durante las primeras entregas de este espacio, la simulación no es otra cosa que la experimentación con un modelo matemático (que se supone representa de forma adecuada algún sistema bajo estudio) con la finalidad de comprender el comportamiento del sistema. Pero qué es lo que hace tan importante a la simulación en nuestra época? Pues precisamente esa abstracción de un sistema a un modelo matemático.
Existen una infinidad de situaciones en donde una simulación saldría sobrando. Digamos que tenemos dos bolas de billar, las cuales las hacemos chocar varias veces y queremos evaluar hacia qué dirección se mueven. Quizás nos tardaríamos un par de horas en hacer un modelo matemático que reúna las características más importantes de este choque, para poder hacer la simulación correspondiente. O, simplemente podríamos hacer chocar las pelotas físicamente y observar cuál es su desplazamiento, lo que nos tomaría unos 3 minutos. Claramente observamos que es más sencillo trabajar con el sistema físico en esta ocasión. De esto podemos sacar como conclusión, que no siempre una simulación es la mejor herramienta para llegar a nuestros objetivos.
El hecho de utilizar o no la simulación como recurso definitivamente depende de cuáles son los objetivos y los resultados esperados de un problema, pero tiene una dependencia aún mayor a las características del sistema bajo estudio. Si se tienen dos experimentos a evaluar, uno en donde se desea conocer lo que sucede dentro de un tanque de agitación y otro donde se desea conocer lo mismo, pero de un reactor nuclear, yo podría asegurar que es sencillo medir una serie de parámetros en el primer caso y quizás un tanto más complicado plantear un modelo, mientras que en el segundo caso nadie querrá acercarse a menos de 50 metros del reactor para tomar lecturas. Es evidente que para el primer caso una simulación o una manipulación física es casi indiferente, mientras que para el segundo caso seguramente se preferirá una simulación antes del contacto físico. O dejemos de lado al reactor nuclear y pongamos como ejemplo un reactor químico ordinario: si alguien nos dice que la conversión de un reactor aumenta al doble al aumentar en 100 oC su temperatura, el encargado de operación dudará (esperemos, por nuestro bien) acerca de si debe ir a aumentar la temperatura manipulando directamente el reactor. En estos casos es incluso ilegal modificar las condiciones de operación sin correr antes una simulación para observar los cambios en el sistema, por la peligrosidad que implica que el reactor se desboque.
La calidad de la simulación se pone de manifiesto por las mismas características del problema. Si queremos predecir el comportamiento de un líquido cuando se derrama sobre una superficie, bastará con un modelo matemático sencillo, después de todo, el líquido es bastante predecible. Si queremos, en cambio, predecir el comportamiento de un gas al destapar su contenedor, seguro que realizar el modelo matemático tomará más de tiempo por el movimiento caótico que presenta cada molécula. Un modelo sencillo, como la ley de los gases ideales, producirá resultados alejados de la realidad.
Esto pone de manifiesto que antes de proceder a implementar una simulación, es necesario evaluar el sistema en cuestión, sus características y el tipo de información que deseamos obtener. Dejando esto a un lado, para mi gusto, la mayor utilidad que tiene la simulación es sobre aquellos sistemas que no podemos modificar o cuantificar directamente, y aquí es donde entramos al campo de la bioquímica.
Anteriormente, cuando se desarrollaba un nuevo fármaco, la forma más usual de proceder era probarlo en animales, y si se observaban buenos resultados, se aplicaba directamente en seres humanos. Ahora, con la tecnología y la calidad de información que se tiene, se utilizan simulaciones para verificar (dentro de los límites que la tecnología y el conocimiento permiten) si existe algún riesgo potencial para el ser humano.
Una simulación de este tipo es sumamente costosa. Los modelos matemáticos desarrollados para modelar la forma en que interactúa el sustrato (medicamento) con las células y las proteínas es increíblemente complicado, tanto que incluso con el poder de procesamiento actual tomaría años resolver un modelo con instancias ligeramente moderadas.
Algo similar ocurre con el fenómeno del plegamiento de proteínas. Las proteínas son las bio-moléculas más diversas dentro de un ser vivo, y quizás las más importantes, por la cantidad de funciones que desempeñan: se encargan de construir nuevas células, generar anticuerpos, catalizan reacciones bioquímicas que no se dan espontáneamente bajo condiciones definidas, transportan moléculas dentro del organismo, funcionan como señales dentro y fuera de la célula y muchas más funciones. Su estudio es importante porque están relacionadas con el funcionamiento de todo un cuerpo, por lo que comprendiendo la interacción de las proteínas se pueden comprender más acerca de las complejas reacciones bioquímicas que tienen lugar dentro del organismo. Las proteínas se determinan mayoritariamente por genética, lo que implica que de acuerdo a la información genética transmitida se determina en gran medida qué proteínas tiene una célula, un tejido y un organismo. Podemos decir que el ADN es principalmente un manual sobre cómo y cuándo producir proteínas.
Figura 01. Una proteína antes (izquierda) y después (derecha) de plegarse.
Este proceso es sumamente importante, ya que se sabe que una falla en el pliegue ocasiona una estructura diferente de la proteína, lo que ocasiona que la proteína quede inactiva para su propósito y que desarrolle propiedades diferentes a su cometido, por ejemplo, propiedades tóxicas.
El interés en este pliegue de proteínas se debe a que se sospecha (basado en hechos científicos, no en creencia popular) que una gran cantidad de enfermedades neurodegenerativas (Alzheimer, Parkinson, Esclerosis múltiple) y de otros tipos son ocasionadas por proteínas mal plegadas. De la misma forma, un gran número de alergias están relacionadas con una falla en este proceso, ya que el cuerpo no es capaz de producir anticuerpos para ciertas estructuras proteínicas.
Al igual que la formación de proteínas, la eliminación de ellas cuando ya no son necesarias o cuando están malformadas es un proceso importante. Para no meternos en mayor detalle, digamos que este proceso se lleva a cabo de la siguiente forma: cuando una proteína debe ser eliminada, ciertas moléculas se unen a ella para “marcarla” y conducirla a complejos intracelulares que se encargan de degradarla, en donde se lleva a cabo una serie de complicadas tareas a manera de recicle.
Aquí es donde llegamos a la primera traba. Lamentablemente, no es posible separar una cadena de polipéptidos de un ser vivo tan fácilmente para analizar la forma en que se pliega la proteína. Incluso si el costo no fuera problema, el efecto observador que se ejerce sobre la estructura es impresionante. Más aún que las proteínas son sensibles a la temperatura y la acidez, por lo que una variación, por insignificante que parezca, puede ocasionar fallas en el pliegue.
Para este caso en concreto, la simulación se vuelve la mejor herramienta para lograr visualizar el efecto que tiene este pliegue en una gran cantidad de reacciones biológicas. Ha quedado de manifiesto que la forma tridimensional que adquiere la proteína se relaciona con las propiedades físico-químicas que posee, por lo que el estudio de la estructura que presenta la proteína puede verse como el gran objetivo de este estudio. Ahora la preocupación se centra en los modelos matemáticos. Por un lado, sabemos cómo deberían de comportarse las biomoléculas químicamente, pero por otro lado, son tantas las variables que actúan en este sistema que una búsqueda exhaustiva del estado más estable con los modelos actuales se resolvería en un tiempo increíblemente grande.
Esta problemática se resolvió en parte mediante una red que unía cientos de miles de PCs en todo el mundo, por lo que cálculos complejos que se consideraban imposibles de resolver rápidamente se volvieron rutinas diarias. Pero entonces apareció un proyecto aún más interesante, por parte de Stanford. Ellos dijeron: “Bueno, a la gente le encanta jugar videojuegos en sus Play Station 3, y mira que el procesador de esos equipos es capaz de hacer cálculos numéricos mejor que el de muchas PCs. Qué les parece si utilizamos, con permiso de los propietarios, estas consolas para nuestros propósitos científicos?” y el resto es historia. Así es posible unirse a la red benéfica desde cualquier sistema operativo: Windows, Linux, Macs y PS3 para ayudar a esta causa.
A esta excelente idea, se le sumó otra que, combinada con esta última, proveen de la herramienta perfecta. Uno sabe que la capacidad de procesamiento del cerebro es muy inferior a la de un procesador comercial, pero al mismo tiempo, nuestro cerebro es bueno encontrando soluciones intuitivamente. Entonces, nuevamente Stanford dijo: “Mmhh… podríamos hacer un juego de ingenio y estrategia, en donde el usuario deba de jugar a plegar proteínas. Y hacemos un ranking mundial para fomentar este juego”. Y esto tiene sentido: el objetivo de este proyecto es que los usuarios manipulen las estructuras tridimensionales hasta que lleguen a un punto, intuitivamente, en el que crean que el resultado es bueno, y luego el programa se encarga de encontrar un óptimo local desde este punto. La apuesta es a que este proceso sea mejor que una búsqueda exhaustiva.
Stanford University lleva una lista de los artículos de investigación que han sido publicados mediante este proyecto, variando los temas en gustos. Los 72 artículos publicados al 17 de junio, 2010, muestra la eficacia de aplicar este tipo de proyectos, mismos que se exhiben en la siguiente liga, junto a un resumen y una breve introducción.
http://folding.stanford.edu/English/Papers#ntoc1
Las siguientes imágenes muestran un par de estructuras proteicas analizadas con la Play Station 3.
Figura 02. Captura de Folding@home para la Play Station 3.
Figura 03. Captura de Folding@home para la Play Station 3.
En YouTube se muestra un video con el plegamiento de una proteína a velocidad reducida, para poder observar qué es lo que sucede físicamente. Es impresionante mirar la forma en que los aminoácidos reaccionan entre sí, de acuerdo a su orden en la cadena, para ir plegando la proteína recién creada. Este video es de esos catalogados como "míralo, aunque no quieras".
Ahora bien, volviendo a nuestro tema, esta simulación se lleva a cabo mediante un método denominado solvatación implícita, en el cual se representa al solvente como un medio continuo en vez de moléculas individuales de solvente, como es el caso de la mecánica estadística o en el modelo de moléculas dinámicas.
El siguiente video muestra las características de este simulador – videojuego interactivo:
Para este tema existen innumerables áreas de oportunidad. Hasta el momento, como decíamos, se sospecha que una falla en la síntesis de proteínas es el detonante de ciertas enfermedades, incluyendo alergias. Aunado al hecho de que existen miles de moléculas proteínicas diferentes, y que si la falla de la proteína x produce la enfermedad y, pero la falla de las proteínas x e z producen una enfermedad w, esta área no estará saturada en un futuro próximo, incluso probablemente en un futuro de mediano plazo.
Además, sumémosle a esto los conocimientos que se tienen de ingeniería genética. Actualmente hay empresas cuyo lucro es pronosticar (con un porcentaje bastante alto) los padecimientos que tendrán los hijos de ciertos individuos mediante una muestra de ADN. Por si fuera poco, se está estudiando la forma de modificar el código genético para delimitar enfermedades de este tipo.
Esto nos lleva a pensar que si damos con que el detonante del cáncer es la falta de producción de x anticuerpos, o de y componente celular, es la falta de una proteína, podríamos modificar el código genético de las parejas propensas a transmitir a sus hijos fallas en el pliegue de esta proteína. La única forma conocida de hacer esto, es evaluando precisamente la estructura tridimensional de una serie de proteínas candidatas y evaluando las posibles compatibilidades físico-químicas con otras biomoléculas para determinar el mecanismo de reacción y las condiciones desfavorables para que se den este tipo de mutaciones en las células.
Sea cual sea el mecanismo de reacción, otro punto interesante sería pensar en la forma en que se desenvolvería la sociedad, las ventajas y desventajas que se tendrían, si de pronto la esperanza de vida aumentara considerablemente por manipulación genética. Podría citar, a manera de una mezcla de cultura general y entretenimiento,
Con esto concluimos el curso, y yo creo que de todas las entregas que se han realizado en este espacio, esta es en la que más me divertí escribiendo…
Hasta la próxima ocasión…